2023年12月8日，天津医科大学基础医学院于桂梅副教授应微生物技术国家重点实验室佘群新教授的邀请，做客“山海知微”系列论坛，并作了题为“微生物功能基因簇分子机制探究”的学术报告。本次讲座由佘群新教授主持。微生物技术研究院约40位师生参加了此次学术报告。

原核生物中，功能相关的基因通常位置上紧密连锁形成基因簇。这些基因可能在结构上也存在着一定的相互作用。本次报告，于桂梅以III型CRISPR-Cas系统的基因簇，以及细菌中降解植物生长素IAA的基因簇为例，讲述了基因簇中基因表达产物的结构及功能关系。

CRISPR-Cas系统是细菌和古菌抵抗可移动遗传元件入侵的适应性免疫系统。于桂梅聚焦于一种新型III-E CRISPR-Cas系统基因簇进行研究。首先她们借助冷冻电镜解析了Cas7-11-crRNA二元复合物结构，发现Cas7.4中间的IPD插入序列是冗余区域。提示可以通过将IPD删除构建小型化的基因编辑工具。通过进一步解析Cas7-11-crRNA-target RNA三元复合物结构以及生化实验验证，于桂梅团队发现了III-E型复合物间隔6nt切割target RNA的机制。此外，于桂梅还解析了Cas7-11-crRNA-Csx29三元复合物和Cas7-11-crRNA-target RNA-Csx29四元复合物的电镜结构。揭示了targetRNA使Csx29变构激活并切割Csx30蛋白的机制。该系统所具有的RNA引导的蛋白酶活性可能为生命科学研究带来新的视角和新的工具。

植物相关细菌在调节植物激素生长素水平，影响作物生长和产量方面发挥着重要的调节作用。除了CRISPR-Cas系统的基因簇，于桂梅还揭示了一个可降解植物生长素IAA的细菌基因簇(adg: auxin-degradation)的功能。首先，她们系统地筛选了adg操纵子的编码产物，并鉴定了两个与生长素吲哚-3-乙酸(IAA)直接相关的蛋白AdgB和AdgI。然后通过生化和结构研究进一步揭示，AdgB是一个高度IAA特异性的ABC转运蛋白溶质结合蛋白，可能参与IAA的摄取。AdgI与AdgH相互作用形成功能性Rieske非血红素双加氧酶，与基因adgJ编码的FMN型还原酶协同作用，将IAA转化为无生物活性的2-oxindole-3-乙酸(oxIAA)。于桂梅的研究为利用adg操纵子调控IAA提供了一种有前景的策略。

本次报告于桂梅老师通过2个例子让大家深刻认识到微生物基因簇中基因产物的结构及功能互作的分子机制，并在报告最后与在场师生围绕报告内容展开交流与讨论。

于桂梅，本科毕业于中国科技大学，博士毕业于美国普渡大学，现任天津医科大学基础医学院副教授。主要研究方向是微生物与宿主的互作。着眼于噬菌体侵染细菌及激发的细菌免疫。其中又以存在于原核生物中的CRIPSR-Cas系统及噬菌体中的anti-CRISPR蛋白为主要研究对象。通过综合利用生物化学、结构生物学（X-ray晶体学及冷冻电镜）以及细胞生物学等方法，揭示细菌CRIPSR-Cas系统抵抗外来核酸感染（如噬菌体）的多种多样的机制以及噬菌体anti-CRISPR蛋白的工作机理。目前已在Nature Microbiology、Nature Chemical Biology、Nucleic Acid Research等知名杂志发表多篇相关文章，并作为课题负责人执行相关国自然科学基金项目一项。