近日，微生物技术国家重点实验室史大永教授团队在中科院1区TOP期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF=7.3）上发表了题为“Advances in development of selective anti-tumor inhibitors that target PARP-1”的综述论文。微生物技术国家重点实验室硕士研究生刘芳、博士研究生陈家树为论文共同一作，史大永教授为论文唯一通讯作者，山东大学微生物技术国家重点实验室为论文第一单位。

癌症作为全球健康的一大威胁，其治疗的关键在于开发既有效又副作用小的抗肿瘤药物。聚(ADP-核糖)聚合酶（Poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）抑制剂在癌症治疗领域展现出显著的优势。PARP抑制剂以其靶向DNA修复途径的特性而著称，尤其在BRCA1和BRCA2等DNA修复基因缺陷的癌症细胞中，显示出卓越的疗效。在这一背景下，PARP-1抑制剂成为治疗癌症的重要策略之一。课题组以其前期发表的论文（J. Med. Chem.2019, 62, 6, 3051–3067）为基础，深入综述了近三十年来关于高选择性且高效PARP-1抑制剂及其选择机制的发展。这一领域的关键问题之一是大多数PARP-1抑制剂在表现出显著抗肿瘤活性的同时，往往伴随着血液和胃肠道不良反应。这一现象的潜在原因是这些药物也同时抑制了PARP家族的其他成员，尤其是PARP-2，并具有相近或更高的效力，从而限制了它们的临床应用。因此，设计高选择性PARP-1抑制剂既能满足肿瘤治疗的要求，又有助于减少副作用。

本文详细阐述了喹唑啉酮、异喹啉酮、异吲哚啉酮、溴酚、芹菜素和内酰胺类PARP-1抑制剂的选择机制和结合作用，并提出了解决PARP-1抑制剂设计的新思路。研究人员采用了预训练的神经网络作为分子特征提取工具，并借助多层感知器作为分类器，通过训练和微调的过程，成功在一定程度上区分了选择性和非选择性抑制剂。这为人工智能在选择性抑制剂开发中的应用提供了新的前景，并为结合计算机模拟探索选择性PARP-1抑制剂设计的新策略奠定了基础。

该研究工作国家重点研发计划、山东省自然科学基金联合基金、山东省重点研发计划的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00865

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